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Relationships between sleep and addiction

Enviar correspondencia a: Francesca Cañellas, Servei de Psiquiatria. Hospital Universitari Son Espases, C/Valldemosa n° 79. 07010 Palma de Mallorca. España, [email protected] – Tel: +34871206673

Resumen

La interacción entre los trastornos del sueño y el abuso de sustancias es ya conocida, pero seguramente más compleja de lo que se pensaba. Existe tanto una relación positiva entre tener un trastorno por uso de substancias y sufrir un trastorno de sueño, como viceversa. Los efectos sobre el sueño dependen de la substancia utilizada, pero se ha demostrado que tanto durante su uso como en período de abstinencia los consumidores tienen diferentes problemas de sueño y fundamentalmente un sueño más fragmentado. Sabemos que hay que tener en cuenta los problemas de sueño para evitar recaídas en la adicción.

Investigaciones recientes indican que el sistema hipocretinérgico definido por el neuropéptido hipocretina/orexina (Hcrt/ox), localizado en el hipotálamo lateral e implicado entre otros en la regulación del ciclo sueño-vigilia, jugaría un papel importante en las conductas adictivas. Diferentes estudios han demostrado interacciones entre el sistema hipocretinérgico, los circuitos de respuesta aguda al estrés y los sistemas de recompensa. También sabemos que la activación optogenética selectiva del sistema hipocretinérgico incrementa la probabilidad de la transición del sueño a la vigilia, y también es suficiente para iniciar un comportamiento compulsivo de recaída adictiva. La activación del sistema hipocretinérgico podría explicar la hipervigilia asociada al estrés y a la adicción. El mayor conocimiento de esta interacción permitiría entender mejor los mecanismos de la adicción y encontrar nuevas estrategias para el tratamiento de las adicciones.

Abstract

While it is well known that there is an interaction between sleep disorders and substance abuse, it is certainly more complex than was previously thought. There is a positive relationship both between having a substance use disorder and suffering from a sleep disorder, and vice versa. The effects on sleep depend on the substance used, but it has been shown that both during use and in withdrawal periods consumers have various sleep problems, and basically more fragmented sleep. We know that sleep problems must be taken into account to prevent addiction relapses.

Recent research shows that the hypocretinergic system defined by neuropeptide hypocretin/orexin (Hcrt/ox), located in the lateral hypothalamus and involved in, among other things, the regulation of the sleep-wake cycle, may play an important role in addictive behaviors. Different studies have demonstrated interactions between the hypocretinergic system, acute response to stress circuits and reward systems. We also know that selective optogenetic activation of the hypocretinergic system increases the probability of transition from sleep to wakefulness, and is sufficient for initiating an addictive compulsive behavior relapse. Hypocretinergic system activation could explain the hyperarousal associated with stress and addiction. Improved knowledge of this interaction would help us to understand better the mechanisms of addiction and find new strategies for the treatment of addictions.

La interacción entre los trastornos del sueño y el abuso de sustancias es compleja. Hasta hace poco conocíamos una relación bidireccional positiva entre el riesgo de tener un trastorno por uso de substancias y sufrir un trastorno de sueño: las personas con abuso o dependencia de sustancias tienen mayor prevalencia de alteraciones del sueño y las que presentan alteraciones del sueño tienen mayor riesgo de presentar problemas relacionados con el uso de sustancias que la población general (Cañellas et al., 1998; Ford y Kamerow, 1989).

Investigaciones recientes apuntan que la interacción entre adicciones y niveles de vigilancia es más compleja. El ciclo vigilia sueño esta regulado por un conjunto de redes neuronales que controlan diferentes aspectos de la transición entre los diferentes estados de vigilancia. En concreto, el sistema definido por el neuropéptido hipocretina/orexina (Hcrt/ox), localizado en el hipotálamo lateral (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998), juega un papel crucial en la estabilidad del ciclo, ya que su deficiencia da lugar a la narcolepsia con cataplejía (Hungs y Mignot 2001). El sistema Hcrt está implicado en el control de numerosas variables, como el estado metabólico, ritmo circadiano, duración previa del sueño, niveles de estrés, etc. y transmite esta información de forma integrada a otros circuitos esenciales para el mantenimiento de la vigilia (Sutcliffe y de Lecea, 2002).

La implicación tan significativa del sistema hipocretinérgico en la vigilia llevó a la hipótesis de un posible papel de este circuito en la hipervigilia asociada al estrés y la adicción, como describiremos más adelante.

Acción de las principales drogas sobre el sueño

En el estudio ECA (Ford y Kamerow, 1989) se describió que los pacientes que referían preocupaciones sobre el sueño tenían un riesgo relativo 2.32 veces mayor de desarrollar problemas relacionados con el alcohol, detectándose especialmente en los que presentaban historia de ansiedad y disforia. Aunque también se ha descrito esta relación con otras sustancias, la mayoría de los estudios han sido realizados en alcohólicos (Irwin et al. 2006). El insomnio, en la adolescencia, está relacionado con el desarrollo posterior de trastornos mentales, asociándose al uso de alcohol, cannabis, otras drogas, depresión y a ideas e intentos de suicidio. Además, el insomnio es más frecuente en los adolescentes, que fuman, beben y duermen menos tiempo durante el fin de semana (Roane et al., 2008).

Aunque las acciones sobre el sueño dependen de la droga consumida, y el objetivo de esta editorial no es repasar detalladamente cuales son específicamente estas alteraciones, nos detendremos a señalar algunas que son características y frecuentes, debido a su importancia en el manejo de los pacientes con trastorno del uso de substancias.

La mayoría de estudios se han realizado con el alcohol, que es el ansiolítico e hipnótico más ampliamente utilizado en el mundo occidental desde hace milenios. En consumo agudo esta sustancia ejerce un efecto inductor del sueño, pero en consumo continuado deteriora su calidad, problema que se agrava todavía más durante el periodo de abstinencia. A dosis bajas, como podría ser el consumo social reconocido como “normal” en los países latinos, con unos niveles plasmáticos de alcohol bajos, no tiene claros efectos sobre la arquitectura del sueño. A dosis más altas produce un efecto similar al de un hipnótico de acción corta: disminuye la latencia de sueño, así como los despertares, la fase de sueño 1 y la densidad de movimientos oculares rápidos (REM) en la primera mitad de la noche; mientras que en la segunda mitad se aprecian fenómenos de rebote con aumento de la fase de sueño 1, aumento de despertares y un incremento de sueño REM. En pacientes alcohólicos crónicos, se ha encontrado una disminución del sueño lento profundo, del sueño REM y un sueño más fragmentado. Durante la fase de abstinencia estas alteraciones se agravan. Los sujetos duermen menos, el sueño está más fragmentado y tienen una disminución del sueño lento, mientras que la duración del REM y la densidad de los movimientos oculares rápidos están incrementadas (Brower et al., 2011). De hecho, uno de los factores de recaída en el consumo de alcohol, tras un periodo de abstinencia puede ser la persistencia de alteraciones del sueño. Por ello se recomienda dar inductores del sueño durante la fase de abstinencia aguda y, si el insomnio persiste, utilizar antidepresivos sedativos como la trazodona, para mejorar la calidad de sueño y prevenir las recaídas (Kolla et al 2011).

En un trabajo reciente, realizado por el equipo de Roncero (2011) en una unidad de desintoxicación, se resumen los diferentes efectos sobre el sueño de diferentes substancias y en periodo de abstinencia. Los estimulantes disminuyen la sensación de necesidad sueño, en muchas ocasiones los pacientes no tienen la percepción subjetiva de alteración del sueño o sueño no reparador. La cocaína tiene un efecto euforizante sobre el ánimo, disminuye el tiempo total del sueño y altera su continuidad. Durante el periodo de abstinencia o disminución del consumo regular, aumenta el tiempo total de sueño y la somnolencia diurna.

El consumo de cannabis a dosis altas disminuye el sueño REM y el sueño de ondas lentas. El uso de cannabis también se relaciona con el aumento del número de movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño y sueño más fragmentado. La abstinencia de cannabis reduce la calidad del sueño, aumenta la latencia y produce sueños extraños. La abstinencia después de la exposición de 4–5 cigarrillos/día, incluso tras un período corto, se ha asociado con aumento de la latencia y de la fase REM.

Los opioides producen reacciones de alertamiento dependientes de la dosis, con aumento de la actividad muscular medida en el EMG y de los movimientos corporales. El EEG muestra un aumento de la actividad alfa, y una disminución de las fases de sueño lento profundo y del sueño REM. Los sujetos en tratamiento agudo con metadona, refieren dormir mejor. Muestran un discreto aumento del sueño lento profundo y una disminución de las frecuencias EEG rápidas durante el sueño. Durante la fase de administración crónica de metadona el sueño nocturno no esta alterado, aunque un porcentaje de pacientes refiere insomnio de conciliación y mantenimiento. Durante las primeras 3–5 semanas de abstinencia los sujetos refieren un aumento de la actividad onírica e insomnio. Durante la abstinencia de opiáceos en dependientes, aumentan los sueños y la fase REM y delta. Tras la retirada, se describe un periodo de insomnio de varias semanas de duración. El insomnio persistente puede provocar una recaída en el consumo de heroína.

Relación Entre Los Circuitos Neuronales de Recompensa y Ciclo Vigilia/Sueño

Estudios neuroanatómicos y electrofisiológicos han demostrado interacciones entre el sistema hipocretinérgico y los circuitos de respuesta aguda al estrés (Winsky-Sommerer et al., 2004). Asimismo, estudios en ratas demostraron que la aplicación farmacológica de Hcrt-1 era suficiente para inducir una recaída adictiva (Boutrel et al., 2005). Una literatura ya abundante demuestra que, en efecto, existe una importantísima relación entre el sistema hipocretinérgico con el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. También contribuyen a esta interacción con los sistemas de recompensa, los circuitos hipotalámicos adyacentes (p.ej, neuronas que contienen MCH (hormona concentradora de melanina), neurotensina o sensibles a leptina (lepRB).

Recientemente estudios optogenéticos en roedores han permitido establecer relaciones causales entre la actividad de circuitos neuronales y comportamientos complejos. Así, la activación optogenética selectiva del sistema hipocretinérgico, incrementa la probabilidad de la transición del sueño a la vigilia (Adamantidis el al., 2007), y también es suficiente para iniciar un comportamiento compulsivo de recaída adictiva. Como decíamos en los apartados anteriores, la literatura ha revelado numerosas asociaciones entre el abuso de drogas y deficiencias clínicas en la arquitectura del sueño. Por otra parte, varios estudios clínicos han mostrado que los pacientes narcolépticos deficientes en Hcrt, que reciben dosis frecuentes de psicoestimulantes (anfetaminas, metilfenidato o modafinil) para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva, son relativamente resistentes a la adicción.

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El papel del sistema hipocretinérgico en la adicción sería el de actuar conjuntamente con el sistema dopaminérgico y añadir un valor positivo a la recompensa (de Lecea et al., 2006). La activación del sistema dopaminérgico puede tener consecuencias en el papel de las neuronas hipocretinérgicas durante el sueño, ya que controlan la generación del ritmo theta en el hipocampo y facilitan las transiciones sueño vigilia. Esto explicaría porqué los pacientes adictos muestran un sueño fragmentado con múltiples despertares nocturnos.

Además de la interacción Hcrt-dopamina, hay otros circuitos compartidos entre la regulación del estado de vigilia y la recompensa cerebral. En concreto, la actividad del sistema noradrénergico del locus coeruleus, esta altamente correlacionada con los estados de vigilia e inversamente proporcional al sueño (Aston-Jones y Shipley, 1987). También el sistema serotonérgico es importante para la regulación de la entrada en sueño REM, y contribuye de forma notable como neuromodulador en el estado de animo en general y en conductas adictivas.

Cabe señalar que el ciclo vigilia sueño se manifiesta a través cambios de actividad globales de la corteza cerebral en el electroencefalograma. Además, los circuitos de motivación y recompensa convergen en la corteza prefrontal. Así pues también hay mecanismos de control “bottom-up” que comparten las transiciones de sueño a vigilia y las de vigilia a hipervigilia. Es de esperar que cuando se establezcan nuevas implicaciones de circuitos neuronales en el comportamiento adictivo, se revelen también nuevas asociaciones con las redes neuronales responsables de la regulación del ciclo de sueño vigilia. El mayor conocimiento de esta interacción permitiría entender mejor los mecanismos de la adicción y encontrar nuevas estrategias para el tratamiento de las adicciones (Plaza-Zabala, Maldonado y Berrendero 2012).

Footnotes

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en esta publicación.

5 Cosas que Debe Saber Sobre el Delta-8 Tetrahidrocannabinol – Delta-8 THC

El delta-8 tetrahidrocannabinol, también conocido como Delta-8 THC, es una sustancia psicoactiva que se encuentra en la planta de Cannabis sativa, de la que la marihuana y el cáñamo son dos variedades. El Delta-8 THC es uno de más de 100 cannabinoides producidos naturalmente por la planta de cannabis, pero no se encuentra en cantidades significativas en la planta de cannabis. Por ello, las cantidades concentradas de Delta-8 THC se fabrican normalmente a partir de cannabidiol (CBD) derivado del cáñamo.

Es importante que los consumidores sepan que los productos de Delta-8 THC no han sido evaluados ni aprobados por la FDA para su uso seguro en ningún contexto. Pueden comercializarse de forma que ponen en peligro la salud pública y, sobre todo, deben mantenerse fuera del alcance de los niños y las mascotas.

A continuación, se presentan 5 cosas que debe saber sobre el Delta-8 THC para mantenerse a usted y a sus seres queridos protegidos de productos que pueden suponer graves riesgos para la salud:

1. Los productos de Delta-8 THC no han sido evaluados ni aprobados por la FDA para su uso seguro y pueden comercializarse de forma que ponen en riesgo la salud pública.

La FDA está consciente de la creciente preocupación sobre los productos de Delta-8 THC que se venden actualmente en línea y en las tiendas. Estos productos no han sido evaluados ni aprobados por la FDA para su uso seguro en ningún contexto. Algunas de las preocupaciones incluyen la variabilidad en las formulaciones y las etiquetas de los productos, el contenido de otros cannabinoides y terpenos, y las concentraciones variables de Delta-8 TCH. Además, algunos de estos productos pueden estar etiquetados simplemente como “productos de cáñamo”, lo que puede confundir a los consumidores que asocian “cáñamo” con “no psicoactivo”. Además, la FDA está preocupada por la proliferación de productos que contienen Delta-8 THC y se comercializan para usos terapéuticos o médicos, aunque no hayan sido aprobados por la FDA. La venta de productos no aprobados con afirmaciones terapéuticas sin fundamento no sólo constituye una infracción de la ley federal, sino que también puede poner en riesgo a los consumidores, ya que no se ha demostrado que estos productos sean seguros o eficaces. Esta comercialización engañosa de tratamientos no probados plantea importantes problemas de salud pública porque los pacientes y otros consumidores pueden utilizarlos en lugar de las terapias aprobadas para tratar enfermedades graves e incluso mortales.

2. La FDA ha recibido reports de eventos adversos relacionados con productos que contienen Delta-8 THC.

La FDA recibió 104 reportes de eventos adversos en pacientes que consumieron productos delta-8 THC entre el 1 de diciembre de 2020 y el 28 de febrero de 2022. De estos 104 reportes de eventos adversos:

  • El 77% involucró a adultos, el 8% involucró a pacientes pediátricos menores de 18 años y el 15% no informó la edad.
  • 55% requirió intervención (p. ej., evaluación en servicios médicos de emergencia) o ingreso hospitalario.
  • El 66% describió eventos adversos después de la ingestión de productos alimenticios que contienen delta-8 THC (p. ej., brownies, gomitas).
  • Los eventos adversos incluyeron, pero no se limitaron a: alucinaciones, vómitos, temblores, ansiedad, mareos, confusión y pérdida del conocimiento.

Los centros nacionales de control de envenenamiento recibieron 2,362 casos de exposición de productos delta-8 THC entre el 1 de enero de 2021 (es decir, la fecha en que se agregó el código del producto delta-8 THC a la base de datos) y el 28 de febrero de 2022. De los 2362 casos de exposición:

  • El 58 % involucró a adultos, el 41 % a pacientes pediátricos menores de 18 años y el 1 % no informó la edad.
  • El 40 % involucró exposición no intencional a delta-8 THC y el 82 % de estas exposiciones no intencionales afectaron a pacientes pediátricos.
  • El 70% requirió evaluación en un centro de atención médica, de los cuales el 8% resultó en la admisión a una unidad de cuidados intensivos; El 45% de los pacientes que requirieron evaluación en un centro de salud fueron pacientes pediátricos.
  • Un caso pediátrico fue codificado con el resultado médico de muerte.

3. El Delta-8 THC tiene efectos psicoactivos y embriagantes.

El Delta-8 THC tiene efectos psicoactivos y embriagantes, similares a los del Delta-9 THC (es decir, el componente responsable del “subidón” que pueden experimentar las personas al consumir cannabis). La FDA está al tanto de los informes de los medios de comunicación sobre productos con Delta-8 THC que hacen que los consumidores estén “drogados”. La FDA también está preocupada por el hecho de que los productos con Delta-8 THC probablemente expongan a los consumidores a niveles de la sustancia mucho más elevados que los que se dan de forma natural en los extractos crudos de cáñamo. Por lo tanto, no se puede confiar en el uso histórico del cannabis para establecer un nivel de seguridad para estos productos en los seres humanos.

4. Los productos de Delta-8 THC a menudo implican el uso de productos químicos potencialmente dañinos para crear las concentraciones de Delta-8 THC que se afirman en el mercado.

La cantidad natural de Delta-8 THC en el cáñamo es muy baja, y se necesitan productos químicos adicionales para convertir otros cannabinoides del cáñamo, como el CBD, en Delta-8 THC (es decir, conversión sintética). Las preocupaciones con este proceso incluyen:

  • Algunos fabricantes pueden utilizar productos químicos domésticos potencialmente nocivos para fabricar Delta-8 THC mediante este proceso de síntesis química. Se pueden utilizar productos químicos adicionales para cambiar el color del producto final. El producto final de Delta-8 THC puede tener subproductos potencialmente dañinos (contaminantes) debido a los productos químicos utilizados en el proceso, y hay incertidumbre con respecto a otros contaminantes potenciales que pueden estar presentes o producirse dependiendo de la composición de la materia prima inicial. Si se consumen o inhalan, estas sustancias químicas, incluidas algunas utilizadas para fabricar (sintetizar) el Delta-8 THC y los subproductos creados durante la síntesis, pueden ser perjudiciales.
  • La fabricación de productos de Delta-8 THC puede llevarse a cabo en entornos no controlados o antihigiénicos, lo que puede dar lugar a la presencia de contaminantes nocivos u otras sustancias potencialmente dañinas.

5. Los productos de Delta-8 THC deben mantenerse fuera del alcance de los niños y las mascotas.

Los fabricantes están envasando y etiquetando estos productos de forma que puedan resultar atractivos para los niños (gomitas, chocolates, galletas, dulces, etc.). Estos productos pueden comprarse en línea, así como en una variedad de establecimientos, incluyendo tiendas de conveniencia y gasolineras, donde puede que no haya límites de edad sobre quién puede comprar estos productos. Como se ha comentado anteriormente, se han producido numerosas alertas de centros de control de envenenamiento que implican a pacientes pediátricos que estuvieron expuestos a productos que contienen Delta-8-THC. Además, los centros de control de envenenamiento de animales han indicado un fuerte aumento general de la exposición accidental de las mascotas a estos productos. Mantenga estos productos fuera del alcance de los niños y las mascotas.

¿Por qué está notificando la FDA al público sobre el Delta-8 THC?

Una combinación de factores ha llevado a la FDA a proporcionar a los consumidores esta información. Estos factores incluyen:

  • Un aumento de los informes de eventos adversos a la FDA y a los centros de control de envenenamientos del país.
  • La comercialización, incluida la comercialización en línea de productos que resulta atractiva para los niños.
  • Preocupación por la contaminación debida a los métodos de fabricación que en algunos casos pueden utilizarse para elaborar productos comercializados de Delta-8 THC.

La FDA está trabajando activamente con socios federales y estatales para seguir abordando las preocupaciones relacionadas con estos productos y vigilando el mercado en busca de quejas sobre los productos, eventos adversos y otros productos emergentes derivados del cannabis de potencial preocupación. La FDA advertirá a los consumidores sobre problemas de salud pública y seguridad, y tomará medidas, cuando sea necesario, cuando los productos regulados por la FDA infrinjan la ley.

Cómo reportar quejas y casos de exposición accidental o eventos adversos:

Si cree que tiene un efecto secundario grave que supone un peligro inmediato para su salud, llame al 9-1-1 o la sala de emergencias de su localidad. Se alienta a los profesionales de la salud y a los pacientes a que comuniquen las quejas, los casos de exposición accidental y los acontecimientos adversos al programa MedWatch de Información de Seguridad y Reporte de Eventos Adversos de la FDA:

  • Llame a un coordinador de quejas de los consumidores (en inglés) de la FDA si desea hablar directamente con una persona sobre su problema.
  • Llene un formulario voluntario electrónico de MedWatch en línea o llame al 1-800-332-1088 para solicitar un formulario de notificación, luego complételo y envíelo a la dirección que aparece en el formulario, o envíelo por fax al 1-800-FDA-0178.
  • Complete a formulario voluntario en papel de MedWatch y envíelo por correo a la FDA.
  • Para reportar eventos adversos en animales al Centro de Medicina Veterinaria de la FDA, descargue y envíe el formulario FDA 1932a que se encuentra en: www.fda.gov/ReportAnimalAE.

Para más información sobre el Delta-8 THC: RED DE ALERTA DE SALUD DE LOS CDC (HAN, POR SUS SIGLAS EN INGLÉS) – añada el enlace cuando esté disponible

La Asociación Americana de Centros de Control de Envenenamientos (AAPCC, por sus siglas en inglés) mantiene el Sistema Nacional de Datos sobre Envenenamientos (NPDS, por sus siglas en inglés), que alberga registros de casos no identificados de información recopilada de las personas que llamaron durante la gestión de la exposición, y llamadas de información sobre envenenamientos gestionadas por los centros de control de envenenamientos del país (PCC, por sus siglas en inglés). Los datos del NPDS no reflejan todo el universo de exposiciones a una sustancia concreta, ya que puede haber exposiciones adicionales que no se reporten a los PCC; por lo tanto, no debe interpretarse que los datos del NPDS representen la incidencia completa de las exposiciones a cualquier sustancia en los EE. UU. Las exposiciones no representan necesariamente un envenenamiento o sobredosis, y la AAPCC no puede verificar completamente la exactitud de cada informe. Las conclusiones basadas en los datos del NPDS no reflejan necesariamente las opiniones de la AAPCC.

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Those supernatural powers are extremely powerful and unbelievable.

Many of the older generation s powerhouses below also shook their heads.

Junior Brother Ye Fan, let s go Okay Zhaixingzi was in front and Ye Fan was behind, and they entered the imperial city together.

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He used his life essence to adopt it to you Qin Xuance Purchase Cbd Oil From Gw Pharmaceuticals cbd gummies lemon said.

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I really didn t expect that Ye Fan s talent is so powerful that he can trigger such a catastrophe Yeah, if Ye Fan succeeds in transcending the catastrophe, it will be the first arrogance of all ages.

The only one who can rely on is Huang Linger.

Many cultivators who were about to be unable to hold on suddenly showed their eyes full of light, like a drowning person seeing a life saving straw.

But how could someone like Ye Fan be provoked by this kind of provocation Zhou Ye, I don t care what kind of magical power you used.

, Ye Fan, under cbd gummies lemon this calamity, you will cbd gummies lemon surely die Then, I won t have to take action Standing on Purchase Cbd Oil From Gw Pharmaceuticals cbd gummies lemon a peak, the demon of heaven LatestInWorld cbd gummies lemon will mock Ye Fan.

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The demon general smiled strangely, and then he stretched out his finger and touched Qin Xuance s cheek frivolously.

This is your destiny The demon general LatestInWorld cbd gummies lemon is so weak now that even carrying the magic bow feels difficult, but when he thinks about cbd gummies lemon it Ye Fan was about to die under the .

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magic arrow, and he was ecstatic.

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Ye Fan is also very strong, but although he can protect the imperial city, he is not a core member of the royal family after all.

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And on Ye Fan s body, he carries the extremely pure royal road and dragon power, which makes the sun and the moon feel overshadowed by it, and everything is eclipsed by it.

Emperor Wu, you are finally here, hahaha

Emperor Wu, don t force yourself, you have done enough for everyone.

In the cemetery of the gods, Qi Linglong sacrificed herself in order Official cbd oil dosis para dormir to save Ye Fan.

Your Highness is very polite, .

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Boom The monument appeared in speedy metals review Ye Fan s hand, and then grew wildly tall, like a mountain, standing beside Ye Fan.

This time, the Demon King failed completely.

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Zizzizi Silk threads kept entering Ye Fan s body, dripping with cbd gummies lemon blood and bruises all over his body.

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The voice changed, and what everyone heard was really the laughter of the Heavenly Demon General.

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Facing the bombardment of cbd gummies lemon the demonic supernatural powers, Ye Fan did not change his face, smiled lightly, waved the phaseless sword, and slashed forward gently Ye how many drops of cbd oil should you take Fan s sword was not overwhelming, it looked very ordinary.

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The sun and the moon have no light, the black clouds are rushing away, and the sky is falling apart All the cbd oil dosis para dormir Customers Experience monks of the Cloud Sea Immortal Sect were sweating.

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In the spotlight. I saw Ye Fan holding the Dragon Stone of Destiny in his hand, and he was bathed in golden light all over his body, and the rays of light were shining brightly in the sky.

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